张云山医生的科普号

根据前面笔者的“说说反复流产原因”的文章，本文重点说一下早期反复流产处理策略和治疗方法。 之所以把处理策略放在治疗方法之前，明显原因就是根据前面那篇文章讲的，属于随机发生的流产，高龄发生的流产，目前找不到原因的流产，你是没有办法治疗的，就是进行所谓治疗，也是无的放矢，如同电影中经典台词“出来，我看到你们了，再不出来，开枪了！”然后就是一通乱放枪，打着了，碰着了，就是瞎猫碰死耗子，喜大普奔，但是，显然，多数情况下是碰不着的，所以治疗还是无效的。您说了，既然都不能治疗，还有什么处理策略？不就是等着看，试着看呗，有啥说的？ 但是，还是有点说法。 首先，如果考虑是运气导致的随机发生的流产，现在由于流产物染色体（核型）检查逐渐普及，可以考虑在发生第二次类似胎停流产的时候，将流产物送去化验，当然这里因为标本层面技术层面等问题导致对流产物核型检查结果的解释要留有余地，但多数情况下的结果是可以信赖的，如果流产物核型异常，又在35周岁尤其32周岁以下，考虑是随机事件，这时重要的考虑是处置胎停的胚胎不要发生次生灾害，主要是过度清宫对内膜的损伤和感染的发生。这里处理的方式包括：让胎停的胚胎自己掉出来，等待时间长，病人容易失去耐心，出现很多无谓担心，偶尔存在潜在感染可能；常规清宫，最担心的是过度吸刮胎停胚胎可能损伤内膜，导致以后内膜薄甚至宫腔粘连；用药物诱发子宫收缩排出流产物，但是这种处理要在医院观察一段时间，对观察的地方有要求，很多医院不具备条件，药物可能会有一定副作用，对患者身体条件有要求并要进行一定的化验检查。现实中，清宫方法最常用，简单，快，不拖泥带水，如果你想清宫后还继续怀孕，要明确告诉清宫医生你的这个诉求，清宫时胚胎绒毛出来就可以了，就是留有一点，以后自己也可以排出，不要清宫做得太苦，你的态度很重要，不要要求医生说一定要清得“干干净净”，这样就不好了。清完了，不要动不动有点血就做超声看宫腔里有东西没有，肯定有出血有组织物的，要一点点排出，可以动态抽血查血hcg，只要逐渐下降就可以了，从根上说，停育的胚胎，对母体就完全是异物，自身的清除机制肯定会把它排出的，不用担心，最多用点收缩子宫的药物包括中药就可以。一般清宫后来4-6次规律月经就可以考虑再怀孕之事，不容易来月经的病人，35天不来月经就必须回来看医生处理。这段时间千万不要做什么“月子”，民间说是“小月子”，如果这段时间把自己再养胖又长体重了，这就是真真把自己害了，正确的是，如果本来超重肥胖，就好好利用这段时间节食运动减重！ 超过35-37岁的反复流产，特别是38-40岁以上的反复流产，由于年龄原因导致卵子非整倍体发生的概率最少在30%以上，所以首先考虑高龄是流产因素，尤其流产物检查是非整倍情况下更是如此，所以是否查其他流产原因值得考虑，40岁以上一般就不建议查流产的其他原因了，除非有“秃子顶上的虱子”这么明显的原因。在这种情况下，明显的也没有什么治疗措施，除了和前面说得一样的关于处理滞留胚胎的原则外，剩下的就是继续怀孕，碰运气。 找不到或者不明原因的反复流产，也是考虑继续试孕。 以上三种情况，如果认为有治疗措施，就是可以考虑做试管，在形成胚胎后对胚胎进行植入前筛查，就是胚胎的全染色体、主要是染色体非整倍体筛查，挑选出染色体未见异常的胚胎进行移植，可以明显改善胚胎着床率。但这种筛查也存在许多问题，一是胚胎不多（如高龄者胚胎就不多）质量差，养不到囊胚阶段就无法进行；二是可能会导致一些正常胚胎本来第三天移植后能怀孕，但在养囊胚过程中由于外界条件不好停止发育，这样就把这种胚胎就浪费掉了；三是如果胚胎不多，不筛查移植进去，通过自然选择，正常胚胎着床，异常胚胎多数还是不着床的，毕竟异常胚胎着床后怀孕又胎停还是极少数，这种筛查，费用不低，所以是否值当，性价比究竟如何，又是个问题。所以在是否进行胚胎筛查问题上一直有争论。 父母双方或者一方有染色体异常的，其形成异常胚胎是大概率事件，所以这时要做遗传咨询，多数情况下，每一种异常都能知道产生正常精子或卵子的几率是多少，再根据妻子年龄和卵巢储备情况判断做胚胎植入前诊断的可能性有多大，如果机会大就做植入前诊断（老百姓俗称的第三代试管技术），否则就只能继续自然怀孕看运气，或者考虑做供精或供卵试管婴儿。 与生殖有关的内分泌异常，情况比较多也比较复杂。黄体功能不足不容易做出诊断，一般认为小卵泡（≤14-15㎜）排卵、黄体中期孕酮值低于10ng（有争议，黄体酮也脉冲分泌，一次测量不好代表真实情况且个体差异巨大）、基础体温高温相＜11天等可以考虑存在黄体功能不足，可以排卵后用黄体酮及绒促性素来补充支持黄体；如果泌乳素高，一定要查甲状腺功能，是否存在甲低（甲状腺功能低下），尤其临床下甲低（就是只促甲状腺素高，甲状腺素正常），常常高泌乳素和甲低联在一起，此时可以用甲状腺素片口服治疗；多囊卵巢综合征、高胰岛素及胰岛素抵抗、肥胖等情况，一是必须减重，这类病人往往肥胖，有效减重是减去原有体重的7-10%，二是用二甲双胍控制高胰岛素血症并在节食基础上有助减重，三是如果雄激素过多且月经稀发，可以考虑用达因控制3-5个月经周期及加用小剂量糖皮质激素（如地塞米松）治疗。 子宫内膜息肉和肌瘤宫腔镜下摘除就可以了处理简单，麻烦的一是内膜薄，尤其多次清宫或者人流后对内膜破坏造成的内膜薄，实在没有更好办法，就是口服小剂量阿司匹林、吃中药（如胎盘类药物），生长激素可能也会有点作用，内膜粘连实际也多是宫腔操作过多引起，也是处理起来最没有办法的情况，主要是宫腔镜下粘连分离后用一段时间的避孕环同时用大剂量雌激素加孕激素改善内膜，多个周期后取环看内膜情况，宫腔镜也不能反复做否则也会造成新的损伤。内膜薄或者粘连，最后实在没有办法，现在也有进行干细胞宫腔内注射的实验性治疗，可以作为实在不行的一种选择。 子宫肌间肌瘤明显向内膜生长必须考虑切除肌瘤，如果肌瘤向宫腔突出，可以宫腔镜下把肌瘤切除或者大部切除，否则可能要考虑肚子上开腹或腹腔镜手术切除；肌腺症明显的也可以考虑切除，但多数情况下用长效促性腺激素释放激素激动剂治疗使肿瘤标志CA125及199降到正常值后再安排促排卵合房及人工授精治疗或者考虑试管婴儿治疗。 免疫因素导致的反复流产的诊断基本是靠检查一系列所谓的抗体，所以，这个诊断是否一定真的存在有时不好绝对说，治疗方面，主要是小剂量阿司匹林、低分子肝素、个别也有用免疫抑制剂（这类药物主要用于器官移植后抑制排斥反应）的。一直用到以前流产的时段过去后停药。 用丈夫血白细胞注射到妻子身体上以期诱导妻子产生封闭抗体对抗孕母对胚胎的免疫排斥，这种治疗曾经风靡一时，但现在慢慢退温了，这种治疗还是有一定争议，如果做，应该对反复流产的其他原因做充分检查和评估没有发现其他异常情况下，可以考虑用这种方法治疗。 本文系张云山医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

记得美国CDC（美国疾病预防和控制中心，简称疾控中心）每两年公布一次全美试管婴儿治疗结果数据，在按女性年龄分组的成功率中，44岁前，按每个年龄分别计算成功率，例如，35岁、36岁、37岁的成功率各是多少，但到了44岁及以后，就不按每个岁数计算成功率了，就是≥44岁女性病人的成功率。为什么会这样？两个原因，主要原因是这个岁数及以后，成功率在5%以下，任何事情的发生机会如果在5%以下，就是小概率事件，意思是基本不会发生；二是这个岁数及以上的病人很少了，分别算也没有意义了，或从统计学角度说也不对。所以，用自卵做试管婴儿的女性截止年龄是43-45岁，就是说，一般情况下，超过43岁后，就不建议再做试管婴儿了，包括其他的不孕治疗，因为成功机会太低。这后面一条不禁让人想起一个说法，据说，杨先生82岁要结婚时特地查了一下，能活到82岁的男人平均还能活多久，一查，还能活6岁，于是觉得这个婚可以结；果真，倏忽到了88岁，又查了一下，活到88岁的男人平均还能活多久，一查还能活5年，又果真，倏忽到了93岁；再去查，就没有数据了，因为活到这个岁数男人太少了，没有统计意义了。最近范先生86岁也再婚了，与对方龄差巨大，祝他康健身体，百岁长命，老…。供能活到≥82岁的男人参考，如果还有能力、还有想法的话。

欧洲人类生殖与胚胎协会最新发布的《反复植入失败良好实践推荐》中，对反复植入失败干预措施的的推荐还没有不推荐的多。推荐措施包括：优化生活方式因素。如果内膜仍薄，回顾并评估雌激素治疗方案。如果诊断慢性子宫内膜炎(CE)，用抗生素。如果发现染色体异常，进行遗传咨询及相关的胚胎植入前检测(PGT)。囊胚期胚胎移植。进行胚胎植入前非整倍体(PGT-A)检测。这六项推荐意见中，把生活方式调整（就是生活方式因素的优化，optimizationoflifestylefactors）也列入了，这里最重要的因素就是超重和肥胖的减重，必须去掉7-10%的体重才是有效减重，其他的可能包括烟酒咖啡等的戒除和限量，甚至包括心理精神方面的抚慰调整等。而恰恰在不孕或反复试管治疗失败病例中，这一点很容易遭到忽视，不论是病人方面还是医生方面，这应该引起高度重视，生活方式优化是基础工作，但或许对某些人或一些人的某些时候可能是关键的。如果确实内膜薄，实际上没有任何有效办法，所以，对内膜薄的患者，检讨雌激素治疗方法实际上也没多大意义，目前一些所谓有效的方法，包括各类涉及相关干细胞的干预措施，都是仍在研究应用中，疗效无法肯定。慢性子宫内膜炎最大问题是缺乏有效统一的诊断共识，因此，诊断标准不同，治疗效果也难以比较，所以并没有十分有效证据证明CE治疗的可靠性。但是，确实，经验性的治疗在全世界生殖中心中应用很广泛，把这个纳入推荐意见，也算从善如流。夫妻一方或双方存在染色体包括基因异常，遗传咨询是必须的，是否进行胚胎植入前检测，除了遗传方面的考虑，也要考虑多种因素，尤其可行性和可能性考虑。胚胎养到囊胚阶段移植是RIF的一个应对措施，可以排除胚胎发育停滞的可能，同时可以考虑进行序贯移植，就是一个周期内移植卵裂胚和囊胚。试管治疗中是否进行胚胎植入前非整倍体检测（PGT-A）一直存在争论，在胚胎较多质量较好情形下仍然发生RIF，可以考虑进行PGT-A，它的最大好处还是避免因非整倍体胚胎（常是三体胚胎）植入后发生怀孕胎停进而进行清宫，有可能破坏子宫内膜，如果仅仅是不着床或生化妊娠并不担心。

我们知道，越是不着床，越是生化妊娠和早早期临床妊娠终止，越是和胚胎染色体异常尤其胚胎非整倍体相关，所以，实际上，去除这个因素对于成功率具有极端重要意义。记得在美国生殖年会看到一篇文章后来发在应该是2年前的《孕与不孕》杂志上，文章报道连续移植一个整倍体胚胎，连续三次移植，总临床妊娠率可以达到近95%，再继续移植整倍体胚胎仍然有继续怀孕的，作者因而质疑目前的反复植入失败问题，认为在胚胎是整倍体的情况下，真正的反复植入失败是很少见的，建议将反复植入失败的定义中加入移植整倍体胚胎的条款。一直认为反复植入失败1/3是胚胎因素，2/3是内膜因素，这是在没有肯定移植的是整倍体胚胎的前提下得出的结论，如果移植整倍体胚胎，或许这个结论就需要更改了。正是由于无法判断移植的是否是整倍体胚胎，因而无法排除非整倍体胚胎移植导致的不着床，而越是在卵子阶段，在早期胚胎阶段，非整倍体卵子和非整倍体胚胎率就越高，因而在无法确定移植的胚胎是否是整倍体囊胚的情况下（这显然是目前移植的常态，因为没有指征是不做胚胎染色体非整倍体筛查的，尤其是移植第三天胚胎的情况下），移植之后1-3次不着床是常见的（即使是移植所谓高质量胚胎后）。如果分析病历，没有发现明显影响着床的因素，就应该继续进行移植，而不是就诊断为反复植入失败而去进行所谓的植入失败的各类检查和治疗，这必然造成不必要的过度诊断和治疗。因而有不少学者倡导repetitionovertime进行“治疗”，就是重复进行胚胎移植，只要赶上是整倍体胚胎，就站住了，成功了，而不是用什么各类有关反复植入失败的诊断或治疗手段。临床上也确实是这样，进行了一堆尤其是什么免疫检查后，结果都正常，或者虽然有个别指标有点异常也不能说明任何问题，但是，有医生或者患者就要求根据这些所谓异常进行治疗，赶上怀孕了，就认为是治疗有效果。其实用脑子稍微想想就知道，前面2-3次移植没有成，是因为没有碰到整倍体胚胎，继续移植，从概率上说，碰到整倍体胚胎的机会是不是比头2-3次移植碰到整倍体胚胎的机会就大些了呢？这个应该很容易想明白吧。

内膜薄的定义一般是在排卵前后内膜厚度＜7㎜，或者更准确说，是有经验医生的一种总体感觉，因为测量的误差有时可以很大，特别是肥胖、位置不好（如剖宫产后子宫明显被粘连上吊）、子宫始终水平位置、子宫整个状态导致从宫底到宫颈的内膜不能连续显示出来时。 首先，得必须有得一个观点是，绝大多数内膜损伤都是结构损伤，就是基底层损害，这种情况是无法修复的，所以，任何治疗措施不可能有显效，只能说或许可以改善一下内膜状态。如此而已。但是，无论多薄的内膜，也总有怀孕的，这也是无法否定的事实。 内膜薄的处理，目前临床上可用的治疗基本都是经验性的，没有非常好的有充分证据的治疗方法。 低剂量阿司匹林75-100毫克口服1-3个月。 卵泡≥14㎜加用适当剂量雌激素。 加用万艾可100毫克每天一次，也是在解冻移植周期中用。 增加子宫内膜容受性，包括用hcg 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、外周血单核细胞等宫腔灌注。 抑制子宫内膜过分蠕动，用缩宫素拮抗剂阿托西班。 解冻周期移植，在不同内膜准备方案之间更换，包括自然周期、激素替代周期及促排周期。 中医治疗，包括中药针灸等。 基本作为研究用的所谓干细胞移植法。

内膜薄，多数是物理损伤，就是有结构的破坏，主要是基底层的损伤。基底层在其上面的功能层在月经期脱落后（和月经血一起），在增生期逐渐长成功能层，下次月经来后又是如此，基底层长出功能层，循环往复。 如果基底层损伤，则其长成功能层的能力受到损害，表现的就是内膜薄。且这种内膜薄也没有、不可能有有效的治疗方法。 注意，内膜薄，是超声（阴超）观察的结果指标。由于超声机器、测量的起始点、测量的部位及内膜自身的动态变化等，同一个病人同一时刻也可能有不同的结果，所以，不能根据所谓的具体数值来看内膜厚度，而主要是内膜给医生的总体感觉是薄还是厚，再就是以截断值来进行判断，比如，一般认为，总体感觉内膜厚度在7㎜以下就是内膜薄，而不论是5/6/7㎜，在7㎜以下，都认为是薄型内膜；总体感觉是在9㎜以上一般认为是最佳内膜；而在7-9之㎜之间认为正常内膜，其中，一般认为8㎜以上是次佳内膜，可以不怎么犹豫地考虑进行移植。 在超声观察中，内膜厚薄的形式可以有不同的表现，有的是整个内膜（从子宫底到子宫颈内口）显示一样“厚薄”；多数是上部内膜比下部内膜“厚点”；还有就是宫底部的内膜“厚”，其他位置就明显薄；有时是宫底部位内膜“薄点”，中部内膜“厚点”。 理论上说，在胚胎移植时，一般说是胚胎送到距离宫底15㎜左右处，但是，如果从准确性来说，送到内膜最厚处是比较理想的。

目前不孕女性的特点是年龄越来越大，卵巢储备越来越差，特别是年龄在32-35岁以上、反映卵巢储备的抗苗勒管激素在1.1ng/ml以下以及基础窦卵泡数在5-7个以下。这样的女性一次促排可能 只有3个以下的卵泡发育，甚至无法进行促排（促排不能导致多卵泡发育）只能进行自然周期取卵。 在上述情况下，可以考虑冻存卵子（不是胚胎），累积卵子到4-5个后再一起用单精子注射方式进行受精，再进行移植。 这样做的优点是： 目前卵子冻存技术和胚胎冻存技术一样已经成为成熟技术，在解冻后的存活率上和胚胎冻融后的存活率没有区别，在全世界已经广泛应用。 一起4-5个卵子同时受精，比一次取1-2个卵受精更能保证有卵子受精（随机不受精的机会明显降低），这样能基本保证有可以移植的胚胎，明显降低周期取消。 再就是因为明显减少周期取消，病人取1-2个卵就冻存，随着冻卵增加，患者情绪和心情会越来越好，而不是取一个卵泡取不到卵或者一个卵不受精而受到打击，如果有2-3次这种情况患者会更加沮丧。 最后，取卵4-5个一起受精，如果不出大的意外，一般应该可以有2-3个胚胎进行移植，怀孕机会也更大一些。 目前，欧美及日本等发达国家，做试管病人的年龄已经非常高，很多都在35周岁以上，冻卵和累积卵子一起受精已经成为一个非常普遍的选择。

有了试管婴儿治疗技术后发现，一些病人获卵不少，精子也没有太大问题，甚至受精情况也好，就是胚胎质量不好，甚至很差，做二次甚至三次试管，结果还是这样。 而回过头来梳理这类病人情况，会发现，这类病人一是各种检查后没有发现什么明显确定的导致不孕的因素，二是这些夫妇多数是从没有怀过孕，特别是女方，就是所谓原发不孕。所以，这样看来，这类病人从没怀孕又没有明显病因，在做了试管婴儿后就知道，他们形成的胚胎质量差，这个形成的“胚胎质量差”或许就是她们不孕的原因。 和这相反的是，如果不孕夫妻以前怀过孕或分娩过甚至多次怀孕分娩，但是因为不想要做了人流，或者因为又得了宫外孕切除了输卵管，患者前来寻求做试管。这类病人，往往你会发现很多情况下，她们的胚胎质量是好的甚至很好，至少也中等不是差，看胚胎，医生患者都有信心，但是，再看子宫特别是内膜情况，一下心就凉了，因为内膜由于以前人流或者胎停清宫发生内膜薄甚至粘连，胚胎着床可能大大降低，这样做试管成功机会也明显下降。 这就是两难，当其他条件都可以，但是胚胎质量不行；当胚胎质量好，内膜却又不行。这种情况让医生也十分难受，因为哪种情况也几乎是无解的，基本只能靠老天吃饭-看运气了。

在试管婴儿技术可用的前提下，女性的年龄、基础卵泡数、子宫内膜状态基本决定了女性生育力。 最简单的判断，就是生殖医生做个阴道超声，再加上你的出生日期，你的生育力有多少就有底了。 那输卵管呢？不是说了吗，在试管婴儿技术可用的情况下，此时，有没有输卵管基本没有意义，当初试管技术发明出来就是针对没有输卵管（如已切除）或输卵管遭破坏的情形。 剩下的情况，就是试管过程到了形成胚胎的阶段，一是胚胎质量高，二是高质量胚胎数较多。 这样，这个病人怀孕机会会明显增加，但是，这个结果医生在做试管前是预测不了的，只能试管做完看。 综上，在有试管婴儿技术条件下，女人的生育力决定于年龄、卵泡数、子宫内膜与胚胎质量这四个因素。 如果以上一个甚至四个都有问题，生育力大打折扣。 年龄以35岁为一大关，越大，生育力快速下降。， 卵泡数以5-7个为分界，小于这个数是卵泡少，卵巢储备（严重）不良，另一个可以间接判断卵巢储备的是抗苗勒管激素（AMH），≤1.1ng/ml是卵巢储备（严重）不良。 内膜主要是子宫内膜厚度是最关键指标，有厚度基本有一切，即使有一些内膜其他问题也是小意思，比如息肉、黏膜下肌瘤，去掉就可以了。 胚胎质量是试管治疗胚胎移植前的最后状态，没有高质量胚胎，试管婴儿治疗成功率就明显下降，医生的信心也不足。 有意思的是，只要出现这四个方面问题，病人通常问：有什么办法处理？或者，相当一部分病人会问医生吃点什么可以改善？ 年龄会改善吗？年轻十岁？不可能。 卵泡数会改善吗？不可能，或许有研究说，有点点作用，绝对没有明显作用。 内膜会增厚吗？也不可能，因为人流或清宫或结核造成的内膜薄属于物理损伤，不可能有根本的改善办法。 胚胎质量会改善吗？根据大量实践，也没有可能，不同周期之间可能有小的差异，但是，出现很大差异的结果，几乎没有。 最终的结论就是： 任何情况下，就是靠做试管的次数去累积成功率。 在1-4个条件好的情况下，次数少，运气好一次就成，运气差要好多次。 在1-4个条件坏的情况下，必然次数多，运气好可能也要多次，运气差，十几次也不行，病人、包括医生都可能崩溃。

关于到达健康单胎分娩时间的共识中显露出的最重要信息就是不孕病人及时和个体化处理（timely individualized care of）的重要性，特别是＞35岁女性，因为时间是与生育相关的一个重要的不良事件（negative issue,负面问题）。 及时治疗的主要阻碍之一是转诊病人进行生育治疗时的延迟。因此，关于年龄影响生育（the impact of age on fertility），应当对初级保健医师（primary care physicians, PCPs）及一般公众进行这方面教育，以保证病人以一种及时方式转诊到专科处理（specialist care）。 到达妊娠时间及到达健康单胎分娩时间应当被充分整合到这种教育中去，且应当植入到所有治疗决策中，目标是提高诊断效率（streamlining the diagnosis of infertility），减少不恰当的“放松，会怀孕的”这类咨询并鼓励快速转诊（rapid referral）。 公众教育应当帮助减少这样的想法：当转诊专科生育处理（specialist fertility care）时，初级保健医师正做出匆忙决定。 强调年龄影响生育的一个办法是将按年龄的试管婴儿成功率曲线放入给病人的免费散发材料中。这也将保证当做出共同治疗决策时病人充分知情（are fully informed）。 另外，咨询时病人也应知晓获得一个整倍体囊胚需要卵子的具体数目。 加快转诊的一个办法可能是改变指南，对所有病人，缩短转诊到专科不孕治疗（specialist infertility care）的转诊时间到6个月，因为这可避免哪些病人应当更快转诊的困惑（confusion）。